말레산-푸마르산의 이성질화 반응 메커니즘 결정

 

 

말레산과 푸마르산의 이성질화 반응 메커니즘 결정

The Determination of a Mechanism of Isomerization of Maleic Acid to Fumaric acid
John S. Meek(1975)

 

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  아래 본문은 1975년, John S. Meek의 "The Determination of a Mechanism of Isomerization of Maleic aicd to Fumaric acid"을 바탕으로 작성되었다. 해당 논문은 말레산이 푸마르산으로 전환되는 이성질화 반응 메커니즘에 관한 이론적, 실험적 접근법을 소개하는 화학교육학회지 논문인데, 학생들이 과제연구 주제로 말레산-푸마르산 이성질화 현상을 하고 싶다는 말에, 찾아 읽게 되었다.

  전체적으로 논문에서는 말레산-푸마르산 이성질화 메커니즘의 답이 무엇이라고 명확하게 결론내리지는 않는다. 오히려, 학생들로 하여금 이성질화 현상에서 거쳐갈 수 있는 다양한 경로를 생각할 수 있도록 기회를 제공하면서, 실험적으로 실제에 가까운 답을 찾아가게끔 이끄는 교육적 목적이 더 컸다. 논문에서 제시한 실험적 접근도 수행하기에 그닥 어렵지 않을듯하여 기초 유기화학을 주제로 하는 수업(?) 기회가 있을 때, 적용해볼만 할 것 같았다.

  본문에서는 원문의 순서와 표현 대부분을 유지하려 노력했으나, 오타(?)로 추정되는 부분도 일부 있고, 부연 설명이 필요한 부분도 있다고 생각했기 때문에, 흐름을 해치지 않는 범위 내에서 수정, 보완하면서 작성했다.

 

1. 이론적 배경

  1) 말레산과 푸마르산의 발견

  1785년 칼 쉘레(Carl Whilhelm Scheele, 1742-1786)은 덜 익은 사과로부터 산을 분리했다. 이 산은 '사과'를 의미하는 라틴어인 malum에 어원을 두고 현재는 말산(malic acid, 사과산)이라 불린다. 이 산성 물질은 포도와 루바브(대황, rhubarb)에도 존재하는데, 자연에서 얻을 수 있는 구조는 광학적으로 좌회전성(levorotatory)이다. 구조 연구를 통해 2번 탄소에 하이드록시기(-OH)가 존재함을 확인했고, 그에 따라 구조적 이름은 L-하이드록시석신산(L-hydroxysuccinic acid)이다. 이 물질의 라세미 혼합물(L-form과 D-form이 50:50 비율로 섞인 혼합물)은 오늘날 식품 산미료로 사용되는데, 그 이유는 체내에서 쉽게 대사되기 때문이다.

그림 1. L-말산과 D-말산

  1817년, 앙리 브라코노(Henri Braconnot 1780-1855)과 보켈린(Louis Niclas Vauquelin, 1763-1829)은 각각 독립적으로 사과산(말산)을 건식 증류해서 두 가지 산을 발견했다. 그리고, 그 둘은 말레산과 푸마르산으로 불리게 되었다. 첫 번째 말레산(maleic acid)은 프랑스어 acide maleique에서 유래한 것으로, 합성된 말산이라는 acide maligue에서 변형된 것이다. 두 번째 푸마르산(fumaric acid)은 유럽에서 흔하게 볼 수 있는 푸마리아속(fumitory) 식물에서 주로 발견된다는 사실로부터 유래한 이름이다.

그림 2. 푸마르산(좌, trans)과 말레산(우, cis)

  1836년, 테오필-쥘 펠루즈(Theophile-Jules Pelouze, 1807-1867)는 이 두 종류의 산이 서로 이성질 관계에 있음을 지적했다. 그리고 1838년, 유스투스 폰 리비히(Justus von Liebig, 1803-1873)는 두 화합물의 화학적 성분비(조성)가 같음을 알아냈는데, 그는 푸마르산이 말레산의 중합체라고 믿었다. 푸마르산의 녹는점(300-302℃)이 말레산(139-140℃)의 두 배 정도 되었기 때문이다. 이와 같은 생각은 에밀 에를렌마이어(Emil Erlenmeyer, 1825-1909)에 의해 재차 언급되었다.

  2) 말레산과 푸마르산의 구조

  1861년, 아우구스트 케큘레(August Kekulé, 1829-1896)는 말레산과 푸마르산 모두 석신산(succinic aicd)의 탈수소화 반응 결과물이고, 둘의 화학식은 똑같이 HOOCCH=CHCOOH로 표현될 수 있다고 밝혔다. 당시에는 물질의 화학식이 원자들의 연결에 의해서만 구분되었으며, 그러한 관점에서 케큘레의 주장은 말레산과 푸마르산이 중간 탄소 사이에 이중결합이 존재하는 동일한 연결 구조를 갖는다는 뜻이었다.

그림 3. 석신산(succinic acid)의 구조

  이후 1874년, 네덜란드의 물리화학자 야코부스 반트 호프(Jacobus Henricus van't Hoff, 1852-1911)는 중심에 위치한 탄소가 갖는 4개 결합이 공간적으로 정사면체 방향으로 뻗어 있음을 제안하고, 탄소 원자 하나에 서로 다른 네 개의 치환기가 각각 결합한 경우에는 말산(Malic acid)과 같은 광학 이성질체(optical isomer)를 가질 수 있다고 설명했다.

  * 당시 반트 호프가 제안한 탄소 중심 화합물의 정사면체 구조는 분자의 구조를 원자들 간의 연결 관계 중심으로 이해하던 화학계에 공간적 관점을 도입한 것으로 상당히 혁신적인 생각이었다.

  그는 정사면체 구조를 설명하는 과정에서 '분자 내 이중 결합이 존재하는 경우는 두 정사면체가 하나의 변을 공유하는 것 처럼 생각할 수 있다.'고 설명하였으며, 두 정사면체가 공유하는 변으로부터 떨어진 두 꼭짓점에 서로 다른 치환기가 각각 결합하고 있다면 이성질체가 생길 수 있다고 지적하였다.

  * 아래 그림의 말레산(좌)과 푸마르산(우)의 경우 수소(-H)와 카복실기(-COOH)의 배열 방향에 따라 서로 다른 공간 배향(cis, trans)을 가짐을 알 수 있다. 말레산은 -COOH, -H가 같은 방향에 배열, 푸마르산은 -COOH, -H가 각각 엇갈린 채 배열되어 있다.

그림 4. cis, trans 이성질체 [출처] Meek(1975), "The Determination of a Mechanism of Isomerization of Maleic Acid to Fumaric acid"

  반트 호프는 가능한 두 구조 중에 두 작용기(-H, -COOH)가 같은 방향에 위치한(cis) 첫 번째 구조를 말레산으로 정했는데, 이는 말레산의 녹는점이 140 ℃로 상대적으로 푸마르산보다 낮았고, 분자 내부에서 물이 제거되면 손쉽게 무수물을 형성할 수 있는 반면에, 푸마르산은 녹는점이 더 높고 구조적으로 분자내 탈수 반응을 하기 어렵다고 생각했기 때문이었다. 고리형 무수물은 오직 cis 배향일 때만 구조적으로 형성될 수 있다.

그림 5. 말레산 무수물의 형성 [출처] https://chemcess.com/maleic-anhydride-properties-reactions-production-and-uses/

  3) 반트 호프의 입체화학 이론과 말레산-푸마르산의 이성질화 현상

  그러나 정사면체 구조 기반으로 하는 반트 호프의 입체 화학 이론이 당시 화학계에서 곧바로 받아들여진 것은 아니다. 콜베(Hermann Kolbe, 1818-1884), 피티히(Wilhelm Rudolph Fittig, 1835-1910), 로젠(Wilhelm Clemens Lossen 1838-1906) 등은 반트 호프의 입체 화학 설명에 비판적이었다. 그들은 분자 구조의 표현은 원자들 간의 연결 관계만으로 설명해도 충분하다고 생각했다. 그에 반해, 요하네스 비슬리체누스(Johannes Wislicenus, 1835-1902)는 새로운 이론의 가치를 인식하고, 적극적으로 수용하였으며, 케큘레가 1863년에 보고한 말레산의 meso-타르타르산(tartaric acid, 주석) 전환 반응을 이중 결합의 cis 방향 열림의 결과로 해석하기도 했다.

  피티히, 에를렌마이어, 미하엘(Michael), 바일슈타인(Beilstein), 안슈츠(Anschutz) 등은 반트 호프의 새로운 개념 도입 없이 여러 구조적 문제를 해결하려 하였으나 잇따라 한계를 드러냈다. 그 결과, 입체 화학에 반대하는 의견은 점차 약해지고 삼차원 공간 구조 개념이 받아들여지게 되었다.

  나아가, 케큘레(Kekulé)와 스트레커(Otto Strecker)는 1884년 말레산이 HCl 하에서 가열되면 쉽게 푸마르산으로 전환된다는 사실을 보고하였고, 이후의 할로젠 및 할로젠화 수소에 의한 이성질화 현상에 대한 연구 결과들은 기하 이성질체의 구조와 상대적 안정성에 대한 이해를 크게 진전시키는 계기가 되었다.

  그러나 케큘레와 스트레커가 이성질체 전환 반응을 발견한 뒤에도 말레산이 HCl에 의해 어떻게 푸마르산으로 바뀌는 지에 대한 정확한 메커니즘 자체는 한동안 명확하게 설명되지 못했다. 즈덴코 스크라우프(Zdenko Hans Skraup, 1850-1910)는 1891년 이 반응에 대한 심도있는 연구 결과를 발표했으나, 충분한 설명을 제시하지는 못했다. 다만 그는 HCl의 첨가 반응을 통해 클로로석신산(chlorosuccinic acid)이 먼저 형성되고 HCl이 다시 제거되면서 푸마르산이 생성된다는 비슬리체누스의 주장이 설득력 있다고 평가했다.

 

2. 말레산과 푸마르산의 일반적 특징

  상대적으로 불안정한 이성질체는 안정한 이성질체로 전환될 수 있다. 말레산과 푸마르산의 연소열을 비교하면, 말레산이 327 kcal/mol, 푸마르산이 320 kcal/mol 으로 말레산이 약 7 kcal만큼 연소열이 크다. 둘의 연소 생성물은 같을 터이니, 말레산이 푸마르산보다 약 7 kcal 만큼 불안정한 에너지 상태라고 볼 수 있겠다.

  말레산과 푸마르산은 물에 대한 용해도 또한 차이가 있다. 말레산은 물에 매우 잘 녹는 반면(25℃, 78.8 g/100mL), 푸마르산은 용해도가 매우 낮다(25℃, 0.7 g/100mL). 이로 인해, 수용액 환경에서 말레산이 푸마르산으로 전환되면,  푸마르산이 고체로 석출되어 나올 수 있다. 

 

3. 메커니즘에 대한 이론적 접근

  말레산이 푸마르산으로 전환되는 이성질화 현상은 어떠한 경로로 진행되는 것일까? 앞서 케큘레와 스트레커가 발견한 HCl 첨가 조건에서의 가열을 통해 전환된 사실로부터 두 화합물 사이의 전환 경로를 예상해 보자. 아래의 A ~ C 메커니즘은 진행 경로의 타당성을 고려하지 않은 채, 제시된 것들이다.

  A) 열(Thermal)적 메커니즘

  먼저, 말레산 → 푸마르산 전환에는 "가열 과정"이 있다. 외부에서 가해진 열에 의해 말레산의 탄소-탄소 π-결합이 끊어진다면 회전이 가능해지고, trans 형태로 전환이 이루어진 뒤 이중 결합이 재생성된다면 푸마르산이 만들어질 수 있다.

  B) 친전자성(Electrophilic) 메커니즘

  #1 가장 단순한 친전자성 메커니즘은 HCl의 H⁺가 말레산의 이중 결합에 직접 첨가되어 아래와 같은 카보양이온(carbocation) 중간체가 만들어지는 것이다. 이후, 결합의 회전이 일어나고 첨가되었던 양성자가 떨어져 나가면, cis → trans로의 전환이 가능할 것이다.

  #2 두 번째는 #1의 말레산 카보양이온이 주변의 물과 반응하여 말산을(Malic acid, 그림 1)을 생성하는 경우이다. 말산은 β-하이드록시카복실산이며, 산성 조건에서 탈수 반응을 일으킬 수 있다. 분자 내에서 한 분자의 물이 빠져나가는 과정에서 탄소-탄소 이중결합이 재형성되는데, 이 때 더 안정한 trans 구조가 선택된다는 것이다.

  #3 아니면, #1의 카보양이온이 락톤(Lactone)을 거치는 경로를 생각해 볼 수도 있다. 락톤은 고리형 카복실기 에스터인데, 말레산의 카복실기 산소가 양전하를 띤 탄소를 공격하면 고리 모양의 락톤을 만들 수 있다. 생성된 락톤은 산성 수용액에서 다시 물과 반응하여 쉽게 고리가 열리면서 말산(Malic acid)으로 전환될 수 있다. 이후 과정은 위의 #2와 같다.

  #4 다음으로, #1의 카보양이온이 클로로석신산(Chlorosuccinic acid)을 거치는 경로도 생각해볼 수 있다. 용액 내 염화 이온(Cl^-)이 존재하므로 카보 양이온이 염화 이온과 결합하여 클로로석신산이 만들어질 수 있다. 이후, 염화수소(HCl) 분자가 제거되는 반응이 일어나면서 이중결합이 재형성되고 결과적으로 푸마르산이 만들어진다는 것이다. 이 메커니즘은 HCl을 촉매로 사용하는 경우에 고려될 수 있는 메커니즘이다.

  #5 마지막으로 카보닐 산소 양성자화에 의한 공명 카보양이온 형성 메커니즘이다. 이 과정은 위의 #1처럼 중심 탄소에 곧장 양전하가 형성되는 것이 아니라, 카보닐기 산소에 먼저 수소가 붙어 카보닐기 탄소가 양전하를 갖는 카보양이온을 먼저 형성한 이후, 공명 구조에 의해 중심 탄소-탄소 사이의 결합이 단일결합성을 띠게 되어 푸마르산으로 전환되는 경로이다.

#5 카복실기 탄소에 의한 카보양이온 형성 메커니즘 (AI 생성)

  C) 친핵성(Nucleophilic) 메커니즘

  친핵성 메커니즘은 용액 내 존재하는 음이온들이 친핵체로 작용하는 것을 가정한다. 용액 내 존재하는 다수의 염화 이온(Cl^-)이 먼저 반응에 참여하는 경로다. 염화 이온(Cl^-)이 말레산의 중심 탄소-탄소 이중결합에 먼저 첨가되어 다음과 같은 음이온 중간체를 형성한다고 가정한다.

 

4. 메커니즘에 대한 실험적 접근

  가. 실험적 접근

  1) 이론적으로 제안된 메커니즘을 실험을 통해 확인해 보자. 6개의 시험관을 다음과 같이 채우자. 단, 산성 용액은 진한 산과 물을 2:1 부피비로, 진한 산을 물에 천천히 가하여 제조한다.

• Tube #1 : 1 g의 말레산(maleic acid), 3 mL의 염산(HCl)
• Tube #2 : 1 g의 말레산(maleic acid), 3 mL의 황산(H₂SO₄)
• Tube #3 : 1 g의 말레산(maleic acid), 1 g의 NH₄Cl, 3 mL의 물(water)
• Tube #4 : 1 g의 말레산(maleic acid), 1 g의 NH₄Cl, 3 mL의 황산(H₂SO₄)
• Tube #5 : 1 g의 말산(malic acid), 3 mL 염산(HCl)
• Tube #6 : 1.3 g의 클로로석신산(chlorosuccinic acid), 3 mL의 염산(HCl)

  2) 내용물을 채운 6 개의 시험관을 증기 배스(steam bath) 또는 끓는 물이 담긴 비커에 넣는다. 고체가 녹도록 시험관을 가볍게 흔든다. 용액이 완전히 형성되면, 더이상 흔들 필요는 없다.

  3) 15분 동안의 시험관에서 관찰되는 모든 변화를 기록한다. 15분 간의 변화 이후 시험관 안에 고체가 생성되었다면, 내용물을 여과하여 고체를 분리한다. 약 1 mL의 물로 세척한 후 건조시키고, 질량과 녹는점을 측정한다. 본문에 등장한 산의 녹는점들은 다음과 같다.

• L-말산 : 99~100℃
• DL-말산 : 128~129 ℃
• 말레산 : 139~140 ℃
• 푸마르산 : 300~302 ℃
• L-클로로석신산 : 176 ℃
• DL-클로로석신산 : 153~154 ℃

  일반적으로 고체의 녹는점이 높을수록 결정 내에서 분자들끼리 상호작용하는 힘이 더 크다는 것을 뜻한다. 이러한 상호작용은 물질이 녹거나 용해되는 과정에서 극복되어야 하는 힘이므로, 녹는점이 매우 높은 푸마르산이 위에 나열된 다른 산들보다 훨씬 낮은 용해도를 갖는 것은 어찌 보면 자연스럽다.

나. 생각해 볼 질문

  1) #1~#6 시험관은 각각 어떤 메커니즘을 검증하기 위해 구성된 것일까?

  2) 앞서 제시한 메커니즘이 옳다고 가정했을 때, 어떤 시험관에서 푸마르산이 생성될 것으로 예상되는가?

 

5. 결과 및 분석

  결과: 푸마르산은 오직 #1과 #4 시험관에서만 생성되었다. 수득율은 약 85% 정도이며, 얻어진 푸마르산은 거의 순수한 상태로 녹는점도 문헌에 보고된 값과 유사했다.

  분석: 만약, 염산과 무관한 단순 열에 의한 이성질화(A)였다면, #1 ~ #4 시험관 모두 푸마르산이 생성되었어야 한다. 산만 존재하고 염화 이온이 없는 #2 시험관(H₂SO₄)에서 푸마르산이 생성되지 않았으므로, 단순 양성자화에만 의존하는 B1, B5 단독 메커니즘은 성립하기 어렵다.

  말산(malic acid)을 넣은 #5 시험관, 클로로석신산(chlorosuccinic acid)을 넣은 #6 시험관에서도 푸마르산은 생성되지 않았으므로, 두 석신산 유도체가 이성질화 반응에서의 독립된 반응 중간체라 말하기는 어렵다. 따라서 B2, B3, B4 메커니즘만으로 반응이 일어난다는 가설도 모두 배제할 수 있다.

  또한, #3 시험관(NH₄Cl + H₂O)에서 강산(H⁺) 없이 염화 이온(Cl^-)만 존재할 때 푸마르산이 생성되지 않은 사실로부터, C의 친핵성 메커니즘 단독으로도 반응이 진행될 수는 없음을 알 수 있다. 반면, 염화 이온과 강산 조건이 함께 충족된 #4 시험관에서는 염산을 첨가한 #1 시험관과 동일하게 푸마르산이 생성되었다.

  결국, 위에서 제시된 A ~ C 중 단일 메커니즘만으로 이성질화 반응이 일어날 가능성은 배제되었다. 종합해보면, 이성질화 현상이 일어나기 위해서는 수소 이온(H⁺)과 염화 이온(Cl^-)이 동시에 존재해야 한다는 결과 정도를 알 수 있다.

  얻어진 실험적 결과로부터 적당한 반응 경로를 제안해본면, 먼저 말레산이 산 촉매에 의해 카보닐 산소가 양성화되어 친전자체(electrophile) 성격(#B5)을 갖게 되면, 용액 내 존재하는 Cl^-가 친핵체(Nucleophile)로 작용(#C)하여 첨가되었다가 제거되는 과정에서 결합의 회전이 발생하고, 그 결과 푸마르산이 생성된다고 볼 수 있겠다.

 

 

말레산과 푸마르산의 이성질화 반응 메커니즘 분석

- 끝 -

 

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